Ставрополь red fox: Фирменный магазин Рэд Фокс Ставрополь, ул. 1я Промышленная, 3А

Западный хребет Большого Кавказа у горы Домбай-Ульген, Ставрополь край (территория), Россия.

К югу от Большого Кавказа, на берегу Черного моря, лежит аллювиальная Колхидская низменность, место древней Колхиды. Южнее хребта на берегу Каспия Ширакская степь, между хребтами Большого и Малого Кавказа, резко обрывается в Кура-Аракс (Кура-Аракс) низменность.В центре этой обширной впадины река Кура впадает в свой главный правый приток, реку Арас (азербайджанский: Араз). К северо-востоку холмы юго-востока Кобыстана отделяют Кура-Араксскую низменность от полуострова Абшерон; и на крайнем юго-востоке узкая Лянкяранская низменность простирается на юг между Каспийским морем и Талышскими (Талышскими) горами, высота которых превышает 8000 футов (2400 метров).

К западу от Кура-Араксской низменности поднимается хребет Малого Кавказа, который расширяется на юг хребтом Джавахет и Армянским нагорьем, последнее простирается на юго-запад в Турцию.К востоку от озера Севан на востоке Малого Кавказа самые высокие пики поднимаются выше 12 000 футов (3600 метров), а гора Арагац (Алагёз), самая высокая вершина в хребте, поднимается к западу от озера до 13418 футов (4090 метров). От своих западных истоков на Армянском нагорье реки Кура и Аракс обе текут вокруг Малого Кавказа — Кура на севере хребта и Аракс на юге — до слияния на востоке.

Может ли загрузка стать катализатором разговора о публичном противостоянии?Частный?

В новом видео, созданном итальянским художественным музеем Spazio Maiocchi в сотрудничестве с Valentino, культурный критик и куратор Анастасия Федорова в роли Bitmoji подвешена в воздухе. Ей противостоит цифровой пейзаж, созданный русским художником Гарри Нуриевым. В этом цифровом мире синий цвет настолько яркий, что он резок, а случайные фрагменты гор и цветов почти кажутся мрачными. Нуриев, который родился в маленьком российском городке Ставрополе, но сейчас живет в Нью-Йорке, находится в своей полной человеческой форме.Он сидит задумчиво, пока Федорова задает ему вопросы о его русском происхождении и о том, как общественное и частное пространство изменилось в результате пандемии коронавируса.

Разговор, посвященный выпуску новой пары унисекс-ботинок Valentino Garavani под названием UNIqueFORM, носит интроспективный и почти успокаивающий характер. Вопросы Федоровой методичны. Ей интересно, как практика Нуриева связана с русской роскошью и вкусом. Ей также интересно узнать, как россияне отреагируют на его работу.Нуриева привлекают формы, которые часто кажутся трансгрессивными: сочетание моды, архитектуры и искусства для создания лебедей из покрышек и использование технологии AR для переосмысления того, чем может быть выставка. Матч грандиозный: смотреть, как Федорова и Нуриев разговаривают в этой странной трехмерной вселенной, часто кажется, будто вы наблюдаете идеальную игру в теннис, их разговор легкий и проницательный.

Ботинки UNIqueFORM

Они также создают идеальный интеллектуальный фон для капли Valentino, которая раздвигает границы итальянского дома моды.Ботинки UNIqueFORM черпают вдохновение в панках и существуют в пространстве, где нет пола, где владелец может перемещаться по любому участку тротуара или тротуара, погружаясь в мысли, а также выглядеть невероятно хорошо. Роскошь, на что указывают Нуриев и Федорова, — это то, что в лучшем случае провокационно и неочевидно. Что-то вроде этого ботинка: обувь, которая складывается сложнее, чем дольше ты выглядишь.

Недостаточность витамина D у детей и подростков с избыточным весом и ожирением

Передний эндокринол (Лозанна).2019; 10: 103.

Ирина Захарова

¹ Кафедра педиатрии Российской медицинской академии непрерывного последипломного образования, Москва, Россия

Леонид Климов

² Кафедра педиатрии, Ставропольский государственный медицинский университет, Ставрополь Россия

Виктория Курьянинова

² Кафедра педиатрии, Ставропольский государственный медицинский университет, Ставрополь, Россия

Ирина Никитина

³ Кафедра педиатрии, Национальный медицинский исследовательский центр имени Алмазова, Санкт-Петербург, Россия

Светлана Маляв83

⁴ Кафедра педиатрии Северного государственного медицинского университета, Архангельск, Россия

Светлана Долбня

² Кафедра педиатрии, Ставропольский государственный медицинский университет, Ставрополь, Россия

Анна Касьянова

¹ Кафедра педиатрии Российской медицинской академии непрерывного последипломного образования, Москва, Россия

Роза Атанесян

² Кафедра Педиатрия, Ставропольский государственный медицинский университет, Ставрополь, Россия

Стоян Марина

² Кафедра педиатрии, Ставропольский государственный медицинский университет, Ставрополь, Россия

Анастасия Тодиева

³ Кафедра педиатрии, Национальный медицинский исследовательский центр им. Санкт-Петербург, Россия

Галина Кострова

⁴ Кафедра педиатрии Северного государственного медицинского университета, Архангельск, Россия

Андрей Лебедев

⁴ Кафедра педиатрии Северного государственного медицинского университета, Архангельск, Россия

¹ Отделение о f Педиатрия, Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования, Москва, Россия

² Кафедра педиатрии, Ставропольский государственный медицинский университет, Ставрополь, Россия

³ Кафедра педиатрии, Национальный медицинский исследовательский центр им. А.А. Алмазова, Санкт-Петербург, Россия

⁴ Кафедра педиатрии, Северный государственный медицинский университет, Архангельск, Россия

Отредактировал: Ежи Константинович, Медицинский университет Белостока, Польша

Рецензент: Франческа Марта Элли, Миланский университет, Италия; Секиб Соколович, Университет Сараево, Босния и Герцеговина

Эта статья была отправлена ​​в Системную и трансляционную эндокринологию, раздел журнала Frontiers in Endocrinology

Поступила в редакцию 7 мая 2018 г .; Принята в печать 4 февраля 2019 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой.Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Abstract

Избыточная масса тела и ожирение в детском и подростковом возрасте становятся все более серьезными неблагоприятными факторами, которые влекут за собой крайне неблагоприятные последствия и требуют пристального внимания врачей любой специальности. Наряду с высокой распространенностью ожирения и метаболического синдрома у педиатрических пациентов, у детей и подростков в большинстве стран диагностируется дефицит витамина D.Среди некальциемических эффектов витамина D значительную роль играет его влияние на гормональную регуляцию метаболизма глюкозы и синтез адипокинов жировой тканью. В обзоре представлены литературные данные, свидетельствующие о тесной патогенетической связи недостаточности витамина D с нарушением тканевой чувствительности к инсулину. Это демонстрирует роль недостаточности витамина D в иммунных реакциях, приводящих к развитию субклинического воспаления в жировой ткани, инфильтрированной макрофагами и лимфоцитами.Он также показывает роль адипокинов, клеток иммунной системы и вырабатываемых ими провоспалительных цитокинов в патогенезе ожирения, а также функцию витамина D как эндокринного и паракринного регулятора процесса воспаления в жировой ткани. Взаимосвязь основных адипокинов (лептин, адипонектин, резистин) выявляется при нормальном содержании витамина D и дефиците витамина D. Проанализированы параметры углеводного и липидного обмена у детей с избыточной массой тела и подростков с недостаточностью витамина D.Продемонстрирована высокая распространенность недостаточности витамина D у детей и подростков с избыточной массой тела и ожирением (возрастающая вместе с тяжестью ожирения). В обзоре также представлены текущие рекомендации по коррекции недостаточности витамина D и подчеркивается необходимость более высоких доз холекальциферола для достижения целевых показателей сывороточного кальцифедиола у детей и подростков с избыточным весом и ожирением.

Ключевые слова: детское ожирение, витамин D, витамин D и ожирение, витамин D и ожирение у детей, жировая ткань и аутоиммунное воспаление

Введение

Профилактика ожирения является одной из важнейших проблем современной медицинской науки, поскольку темпы роста распространенности ожирения во всем мире указывают на пандемию (1, 2).В 2010 году осложнения, связанные с избыточным весом и ожирением, привели к смерти не менее 4 миллионов человек в мире, к снижению качества жизни у 4% населения каждый год и 4% населения стали инвалидами (3) . По данным ВОЗ за 2014 год, 39% населения мира страдали от избыточного веса и 13% — от ожирения, от избыточного веса / ожирения страдали 43 миллиона детей в возрасте до 5 лет, и, по оценкам, это количество увеличится до 60 миллионов детей во всем мире на 2020 год (2).Распространенность дефицита и недостаточности витамина D у пациентов с избыточной массой тела и ожирением колеблется от 5,6% в Канаде (4) до 96,0% в Германии (5).

В последние годы резко возрос интерес к изучению роли витамина D в организме человека. Это связано с тем, что накапливались и вновь проявляются не только костные (кальциемические) эффекты витамина D, но и совершенно новые эффекты — некостные (некальциемические) (6). Согласно современным представлениям, дефицит витамина D связан с повышенным риском сахарного диабета, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, заболеваний периферических артерий, острого инфаркта миокарда, различных форм рака, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, снижения иммунной защиты и повышения смертности (7 ).Витамин D играет важную роль в регуляции гомеостаза глюкозы, механизмов секреции инсулина и воспаления, связанного с ожирением (8). Беременные женщины, цветные люди (чернокожие, выходцы из Латинской Америки и лица с повышенной пигментацией меланина кожи), дети и взрослые с ожирением, а также дети и взрослые, которые практикуют воздержание от прямого солнечного света, подвергаются особенно высокому риску (9). Эти исследования являются результатом понимания того, что витамин D не является витамином в классической интерпретации. Это стероидный прегормон с аутокринным, паракринным и эндокринным действием, который посредством ферментативных процессов последовательно трансформируется в организме в биологически активные метаболиты, которые воздействуют на различные органы и ткани посредством геномных и негеномных эффектов.

Распространенность избыточной массы тела и ожирения у детей и подростков

Диагностика и определение ожирения у детей является сложной задачей. Ожирение не определяется стандартным порогом, как для взрослых. Вместо этого измерения сравниваются с эталонной популяцией. Диагноз ожирения у детей обычно устанавливается путем расчета индекса массы тела (ИМТ). Затем значения ИМТ наносятся на графики роста с учетом возраста и пола (10). Центры по контролю за заболеваниями чаще всего определяют избыточный вес при ИМТ 85-95 процентилей и выше или равном 95 процентилю для ожирения (11).Согласно определению Всемирной организации здравоохранения избыточный вес составляет 85–97 процентилей, а ожирение больше или равно 97 процентилям (12).

Четыре страны, которые являются лидерами по распространенности детского ожирения в мире: Греция, США, Италия и Мексика (13). Большинство детей и подростков с избыточным весом и ожирением проживают в экономически развитых странах, этот список возглавляют США. Распространенность ожирения среди американских детей и подростков резко выросла в период с 1970 по 2000 год (с 6.От 5 до 18,0% у детей и от 5,4 до 18,4% у подростков), и в настоящее время остается примерно на том же уровне (4). В настоящее время подсчитано, что 30% детей в Северной Америке имеют избыточный вес или страдают ожирением (14).

В экономически развитых странах Северной Европы (Дания, Швеция, Норвегия) распространенность ожирения среди детей остается примерно на том же уровне среди коренных жителей и очень значительно увеличивается среди иммигрантов (15).

Неуклонный рост распространенности ожирения среди детей в настоящее время наблюдается в странах со средним и низким уровнем доходов.Эти страны идут по пути, пройденным экономически развитыми странами 40 лет назад, поскольку распространенность ожирения среди их педиатрического населения быстро растет. Ведущей страной в этом списке является Китай, где показатели распространенности ожирения среди девочек и мальчиков увеличились с 0,45 и 0,16% соответственно в 1985 году до 18,16 и 6,58% соответственно в 2014 году (16). В странах Восточной Европы (Болгария, Хорватия, Чешская Республика, Венгрия, Латвия, Литва и др.), Российской Федерации и Турции распространенность ожирения (включая избыточную массу тела) находится в диапазоне 14.4–19,2% среди мальчиков и 11,8–17,6% среди девочек (17).

Взаимосвязь между витамином D и жировой тканью

Недостаточность витамина D и чрезмерное накопление жира имеют взаимно отрицательные эффекты в результате чрезмерных метаболических процессов, ферментативных нарушений на фоне пониженной активности альфа-гидроксилазы, ключевого фермента биотрансформации кальциферол в печени с жировой инфильтрацией, что приводит к накоплению неактивных форм и снижению биодоступности витамина D (8, 18).

При ожирении витамин D влияет на секрецию инсулина, чувствительность тканей к инсулину и системное воспаление. Прямые и паракринные эффекты витамина D приводят к активации VDR в бета-клетках поджелудочной железы, экспрессии CYP27B1 и локальному синтезу 1,25 (OH) ₂ D (18, 19).

Секреция инсулина и чувствительность тканей к инсулину являются механизмами, зависящими от Ca ²⁺ , в то время как витамин D регулирует внутриклеточные концентрации Ca ²⁺ и его прохождение через мембраны.Кроме того, витамин D положительно влияет на экспрессию рецепторов инсулина в периферических клетках и противодействует системному иммунному ответу, модулируя экспрессию и активность цитокинов (20, 21).

Таким образом, влияние жировой ткани на метаболизм витамина D, с одной стороны, и его патогенная роль в механизмах развития ожирения, с другой стороны, тесно взаимосвязаны и представляют собой взаимозависимые процессы.

В многочисленных исследованиях анализировались концентрации кальцифедиола, которые могут быть снижены при ожирении.Известно, что одна «лишняя» единица ИМТ вызывает снижение концентрации 25 (OH) D на 1,15% (22). В частности, анализ, проведенный с участием 58 подростков с ожирением, показал, что увеличение веса жира на 1% было связано со снижением уровня кальцифедиола в сыворотке на 1,15 ± 0,55 нмоль / л (23).

Нет единого мнения относительно того, почему уровни кальцифедиола снижаются у людей с ожирением. Первая (и наиболее популярная) точка зрения состоит в том, что жировая ткань абсорбирует жирорастворимый витамин D (24). Некоторые доступные данные показывают, что концентрации 25 (OH) D в сыворотке показывают сильную обратную корреляцию с объемом жира и более слабую обратную корреляцию с ИМТ (22).

Другая гипотеза объясняет низкие концентрации 25 (OH) D тем фактом, что люди с ожирением ведут малоподвижный образ жизни и менее активны физически, что влечет за собой уменьшение воздействия солнечного света и эндогенного синтеза витамина D (25).

Другие взаимосвязанные гипотезы также кажутся оправданными, в частности, что метаболизм витамина D и синтез 25 (OH) D нарушены в результате стеатоза печени, развивающегося при ожирении (26), и что высокие уровни лептина и IL-6 ухудшают 25 Синтез (OH) D путем воздействия на рецепторы VDR (27).

Жировая ткань и воспаление жировой ткани

По мере увеличения массы тела и положительного энергетического баланса количество жировой ткани неизбежно увеличивается, а ее распределение, состав клеток и функции меняются. Увеличение объема жировой ткани в организме приводит к физиологическим изменениям, гипертрофии адипоцитов (не гиперплазии), эктопическому отложению жира, гипоксии и хроническому стрессу, что в конечном итоге приводит к нарушению секреции адипокина. Именно гипертрофия адипоцитов играет ключевую роль в потере чувствительности клеток к инсулину (28).Гипертрофические адипоциты секретируют провоспалительные факторы (лептин, ИЛ-6, ИЛ-8), поскольку продукция инсулиночувствительных адипокинов (адипонектин и ИЛ-10) снижается (29).

Адипокины синтезируются адипоцитами и влияют на углеводный и жировой обмен. Исследования in vitro продемонстрировали, что Ca ²⁺ и 1,25 (OH) ₂ D регулируют экспрессию адипокинов в висцеральной жировой ткани, что приводит к предположению, что витамин D оказывает модулирующее действие на экспрессию гены, ответственные за секрецию лептина и адипонектина.Исследования белкового спектра, проведенные у детей с ожирением, как с дефицитом витамина D, так и без недостаточности витамина D, выявили прямое влияние кальцитриола, повышающего уровень адипонектина, что привело к выводу, что адипонектин является ключевым посланником во взаимном влиянии витамина D и прогрессирующего ожирение у детей. По мнению большинства авторов, адипокины (лептин, адипонектин) являются важными предикторами нарушения чувствительности к инсулину, что косвенно снижает глюконеогенез в печени, увеличивает транспорт глюкозы в мышцы, коррелирует со снижением уровня витамина D и показывает обратную зависимость от инсулинорезистентность (29, 30).

Адипокины включают адипонектин, лептин, фактор некроза опухоли (TNF-альфа), ингибитор активатора плазминогена типа I, трансформирующий фактор роста (TGF) типа I и резистин (30). Адипокины регулируют гомеостаз жиров, влияя на аппетит (количество потребляемой пищи), липидный и углеводный обмен, ремоделирование сосудов и чувствительность к инсулину (30).

Жировая ткань и ее влияние на воспаление жировой ткани

Жировая ткань неоднородна и содержит предшественники адипоцитов (преадипоциты), нервные окончания, кровеносные сосуды и лейкоциты.Весь комплекс называется «стромальной сосудистой фракцией».

В 2003 году Xu et al. (31) продемонстрировали, что ожирение связано с большим количеством макрофагов в стромальной сосудистой фракции жировой ткани. Миграция макрофагов происходит в результате нарушения функционирования жировой ткани и повышенных концентраций свободных жирных кислот (32), продукции адипоцитами белков хемоаттрактанта-1 и интегрина альфа-4, способствующих адгезии макрофагов к эндотелиальной стенке и их последующему прохождению через эндотелиальный барьер (33).Другой хемоаттрактант, LTB4, способствует накоплению нейтрофилов в жировой ткани. Он также вырабатывается адипоцитами в результате чрезмерного потребления энергии (34). Макрофаги накапливаются в висцеральном пуле жировой ткани. Макрофаги, мигрирующие в жировую ткань, дифференцируются в направлении, зависящем от объема жировой ткани и, следовательно, от концентрации адипокинов, образующихся в жировой ткани. Избыток жировой ткани связан с патологической М1-трансформацией (дифференцировкой) макрофагов.Классическая трансформация макрофагов M1 развивается под влиянием T1-хелперных клеток и гамма-интерферона или побочных продуктов бактерий. M1-макрофаги являются провоспалительными факторами, секретирующими TNF-альфа и IL-1-бета, они обладают огромным фагоцитарным и бактерицидным потенциалом (35). Напротив, клетки Th ₂ секретируют IL-4, IL-10, IL-13 и способствуют трансформации макрофагов через путь M2. M2-макрофаги обладают противопаразитарным действием, способствуют восстановлению и ремоделированию тканей и секретируют противовоспалительный медиатор IL-10 (36).Накопление макрофагов в жировой ткани и их воспалительная активность, наряду с измененным балансом про- и противовоспалительных цитокинов, является ключевым элементом патогенеза сахарного диабета 2 типа, цереброваскулярных нарушений и неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с ожирение (32, 37).

Взаимодействие клеток иммунной системы в здоровой жировой ткани и при ожирении показано на.

Роль иммунной системы в здоровой жировой ткани и ожирении (37, 38).

Т-хелперы типа 2 продуцируют противовоспалительные интерлейкины ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13, которые активируют трансформацию макрофагов М2. Трансформация макрофагов M2 всегда стимулируется Т-регуляторными клетками и эозинофилами и опосредуется IL-4. M2-макрофаги секретируют другие противовоспалительные медиаторы, IL-10, которые поддерживают чувствительность тканей к инсулину.

При ожирении Т-хелперы типа 1 стимулируют трансформацию М1-макрофагов с помощью гамма-интерферона; есть также повышенное содержание других иммунных клеток, B-клеток, которые синтезируют иммуноглобулин.В результате сохраняется инсулинорезистентность. Клетки CD8 способствуют накоплению макрофагов и увеличивают экспрессию провоспалительных генов. Это приводит к накоплению макрофагов вокруг мертвых адипоцитов, что приводит к образованию короноподобных структур. M1-трансформированные провоспалительные макрофаги секретируют TNF-альфа, IL-1-бета и маркер CD11c.

Инсулинорезистентность, связанная с ожирением, сопровождается повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, таких как TNF-альфа, IL-6 и IL-1-бета (36).Провоспалительные цитокины активируют внутриклеточные воспалительные пути, что приводит к активации N-концевой киназы Jan-1 (JNK1) и ингибированию киназы-бета каппа-B (IKK-бета). Продукты активации внутриклеточных цитокинов снижают чувствительность рецепторов к инсулину, вызывая тем самым развитие инсулинорезистентности. Активация киназы при ожирении демонстрирует, насколько тесно взаимосвязаны метаболические и иммунные процессы в жировой ткани. Характерно, что JNK1 и IKK-beta представляют собой киназы, активируемые наследственным иммунным ответом, опосредованным Toll-подобными рецепторами (TLR), которые могут стимулироваться липополисахаридами, пептидогликанами, двухцепочечной РНК и другими микробными компонентами (36).

Различные сигнальные пути, стимулирующие или подавляющие воспалительные сигналы (зеленые стрелки указывают на активацию, красные стрелки показывают ингибирование) (36, 37).

Jan N-концевая киназа-1 (JNK1) и ингибитор бета-субъединицы киназы каппа-B ядерного фактора (IKK-beta) являются воспалительными сигнальными путями, которые способствуют резистентности к инсулину. Активация любого из путей приводит к фосфорилированию серина, белка, образующего субъединицу рецептора инсулина 1, тем самым противодействуя эффектам инсулина.IKK-бета также фосфорилирует ингибитор ядерного фактора каппа-B (NF-kB), позволяя последнему перемещаться в ядро, связываться с ДНК и активировать медиаторы воспаления. JNK1 также способен стимулировать транскрипцию воспалительных генов в сочетании с фактором активации транскрипции белка-1 (AP-1). Толл-подобный рецептор-4 (TLR 4), который обычно связывает липополисахариды (LPS) и насыщенные жирные кислоты (FA), способствует активации JNK1 и IKK-бета. Эндоплазматический ретикулум (ЭР) и стресс стимулируют ФА.Избыток питательных веществ и микрогипоксия приводят к развернутому белковому ответу (UPR). UPR состоит из трех основных путей: фермент, требующий инозитола (IRE) -1, протеинкиназа, РНК-подобная киназа эндоплазматического ретикулума (PERK) и активирующий фактор транскрипции (ATF) альфа, все они приводят к активации JNK1 и IKK-бета. . Гипоксия также активирует фактор транскрипции, индуцируемый гипоксией фактор-1-альфа (HIF-1α), который индуцирует экспрессию различных генов-мишеней. С другой стороны, чувствительность к инсулину способствует активации рецептора жирных кислот омега-3 (GRP120), который ингибирует JNK1 и IKK-бета.PPAR-гамма также увеличивает чувствительность к инсулину, воздействуя на факторы NF-kB и AP-1 и последующую экспрессию воспалительных генов (36).

Влияние витамина D на иммунную систему множественное и разностороннее (39). Влияние витамина D на различные элементы иммуноопосредованного воспаления представлено в (39–42).

Влияние витамина D на врожденный и приобретенный иммунный ответ (39–42).

Механизм действия витамина D при ожирении

Витамин D, который был синтезирован в коже или проглочен с пищей, попадает в системный кровоток и проходит 2 стадии гидроксилирования.Первая стадия протекает в печени с образованием 25 (OH) D3, вторая стадия — в почках с образованием 1,25 (OH) 2D. Этот активный метаболит обеспечивает основные классические (кальциемические) эффекты, фосфорно-кальциевый метаболизм с паратироидным гормоном, а при взаимодействии с рецепторами VDR (рецептора витамина D) в тканях — некальциемические эффекты (43). Активный метаболит витамина D влияет на почки, регулируя ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), модулирует врожденный и приобретенный иммунитет, оказывает влияние на жировую ткань и бета-клетки поджелудочной железы, изменяет чувствительность клеток к инсулину и улучшает липидный баланс. профиль.В результате его воздействия на поджелудочную железу и, в частности, на бета-клетки, увеличивается экспрессия рецепторов инсулина и повышается чувствительность к инсулину. В жировой ткани витамин D противодействует глюконеогенезу, повышает концентрацию холестерина ЛПВП, способствует изменению профиля адипокина и повышает уровень лептина. Витамин D обладает важным некальциемическим действием, изменяя риск сахарного диабета 2 типа и изменяя профиль секреции адипокина, не снижая и не влияя на массу тела (44).Секреция инсулина зависит от ряда факторов, включая кальций (45). Витамин D влияет на функцию белка кальбиндина и действует как модулятор высвобождения инсулина, стимулированного деполяризацией, путем перераспределения внутриклеточного кальция (46). Витамин D влияет на чувствительность к инсулину посредством ряда механизмов: стимулируя экспрессию генов чувствительности к инсулину (19, 47), взаимодействуя с рецептором VDR, расположенным в ядре клетки. В результате увеличивается транскрипционная активность гена рецептора инсулина, увеличивая общее количество рецепторов инсулина, не изменяя при этом их сродство (48).1,25 (OH) ₂ D может также увеличивать чувствительность к инсулину путем активации дельта рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (45). Недостаточность витамина D также приводит к повышению концентрации гормона паращитовидной железы, снижению чувствительности к инсулину, активации липогенеза и увеличению жировой массы (49). Витамин D косвенно влияет на инсулинорезистентность через РААС (50).

1,25 (OH) ₂ D после связывания рецептора образует гетеродимер с ретиноидным рецептором X (RXR) и перемещается в ядро, где этот комплекс взаимодействует со специфическими участками ДНК, называемыми витамин D-чувствительными элементами.За счет дополнительных взаимодействий с корегуляторными белками комплекс VDR-RXR регулирует примерно 3% генома человека (51).

VDR как член суперсемейства рецепторов стероидных гормонов, он играет важную роль в модуляции иммунного ответа и воспаления посредством связывания с его контрлигандом витамином D. Комплекс витамина D и его рецептор контролируют секрецию инсулина В-клетками (52, 53). Сообщается, что VDR экспрессируется в подкожной жировой ткани и висцеральной жировой ткани человека (54) и в адипоцитах молочной железы человека (55).VDR широко распространены в нескольких тканях организма, полиморфизм их генов может влиять на риск метаболических нарушений, связанных с витамином D, и может регулировать эффективность рецептора в соответствии со статусом витамина D (56, 57). В первую очередь 4 полиморфизма VDR, включая SNP rs10735810 FoKI и 3 дополнительных (rs7975232 ApaI, rs1544410 BsmI и rs731236 TaqI), были проанализированы в отношении генетической предрасположенности к ожирению; однако результаты противоречивы (56). Сейчас есть исследования, подтверждающие как положительную, так и отрицательную взаимосвязь.Исследование Correa-Rodríguez M в Испании, проведенное среди молодых людей европеоидной расы (58), Hasan et al. (59) исследование взрослых арабов, проживающих в Объединенных Арабских Эмиратах; Rahmadhani R из Малайзии (60) не продемонстрировал надежной связи с ожирением, но обнаружил связь с компонентами метаболического синдрома, сниженным уровнем витамина D, инсулинорезистентностью (60), а также Fokl и Bsml — с систолическим артериальным давлением (59). Ruiz-Ojeda в обзоре 1020 делает следующие выводы: ожирение сообщает, что ассоциации с полиморфизмом VDR могут быть связаны либо с прямым влиянием витамина D на дифференцировку и метаболизм адипоцитов, либо с косвенным эффектом, вызванным модуляцией секреции инсулина (56).

Действие витамина D на воспаление при ожирении складывается из следующих компонентов: In vitro , 1,25 (OH) 2D подавляет хроническое воспаление, вызванное ожирением, активный метаболит витамина D 1,25 (OH) 2D ингибирует провоспалительные цитокины IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12 (39–42, 44, 61), снижает воспалительную активность в адипоцитах (62) и уменьшает воспаление в висцеральной жировой ткани, но не уменьшение подкожно-жировой клетчатки (62, 63). У людей с ожирением снижается уровень протеинкиназы, активируемой аденозинмонофосфатом, что тесно связано с воспалением жировой ткани.Аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа усиливает сиртуин 1 за счет увеличения отношения НАД / НАДН и снижает инфильтрацию и воспаление макрофагами жировой ткани, оба были предложены в качестве ключевых регуляторов для предотвращения ожирения и связанной с ожирением метаболической дисфункции (64). Пятилетнее обсервационное исследование у пациентов с избыточным весом и ожирением выявило снижение уровня TNF-альфа у людей с нормальным содержанием витамина D, а также уменьшение воспаления жировой ткани (65). В свою очередь, TNF-α регулирует активность трех miR (miR-146a, miR-150 и miR-155) в адипоцитах (66).Витамин D оказывает противовоспалительное действие, опосредованное ингибированием сигнальных путей NF-κB и митоген-активируемой протеинкиназы (66), снижая экспрессию толл-подобных рецепторов (67). Последние представляют собой трансмембранные белки, запускающие классические каскадные реакции, приводящие к активации TNF-альфа (68). Активный метаболит витамина D влияет на регуляцию NF-kB, основного фактора транскрипции TNF-альфа; он также блокирует дифференцировку дендритных клеток и подавляет пролиферацию лимфоцитов (69). In vitro , 1,25 (OH) ₂ D регулирует дифференцировку макрофагов, подавляет IL-6 и увеличивает уровень фактора мРНК, влияющего на трансформацию макрофагов (70).

Обладая иммунорегуляторным действием, витамин D помогает модулировать иммунный ответ в адипоцитах (54), изменяя концентрацию и профили секреции адипокинов (71), подавляет синтез адипонектина (72) и увеличивает синтез лептина (73). Исследование NHANES III (74) продемонстрировало, что уровни кальцидиола в сыворотке выше 21 нг / мл помогают снизить концентрацию С-реактивного белка.Витамин D противодействует системному воспалительному эффекту у пациентов с диабетом 2 типа с помощью ряда механизмов. 1,25 (OH) ₂ D защищает бета-клетки поджелудочной железы от цитокин-индуцированного апоптоза, влияя на экспрессию и активность цитокинов (69). Взаимные эффекты недостаточности витамина D и ожирения специфичны в том, что, помимо аномальных параметров регуляции глюкозы (75, 76), повышенных значений индекса HOMA, дислипидемии (77, 78) и повышенного систолического артериального давления (77), страдающие дети имеют повышенный риск развития атеросклероза в раннем возрасте (79).

Исследование, проведенное в Российской Федерации группой исследователей под руководством И.Л. Никитиной и оценившее действие витамина D у пациентов с избыточным весом и ожирением, дало данные, свидетельствующие о том, что недостаточность витамина D у таких детей усугубляет инсулинорезистентность и способствует нарушению липидного профиля. (80).

Один из последних метаанализов, в котором изучалась связь между добавлением витамина D и системным воспалением у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, продемонстрировал, что добавление холекальциферола с пищей помогает добиться значительного снижения активности воспаления, а также подтвердил данные, показывающие, что достаточный уровень витамина D помогает снизить концентрацию С-реактивного белка и TNF-альфа, снизить СОЭ, концентрацию лептина (73).

демонстрирует механизм действия витамина D на различные патогенные элементы при ожирении (44, 81–83).

Механизм действия витамина D при ожирении (44, 81–83).

Распространенность недостаточности витамина D у детей и подростков с избыточным весом и ожирением

Связь между недостаточностью витамина D и ожирением широко исследовалась у взрослых. Крупнейший метаанализ, проведенный китайскими исследователями в 2015 году, продемонстрировал высокий риск развития недостаточности витамина D (84).

Метаанализ, включавший 15 исследований (3 867 лиц с ожирением и 9 342 здоровых человека), продемонстрировал выраженную разницу в распространенности недостаточности витамина D среди пациентов с ожирением, OR (95%) составил 3,70 (2,33–5,06) ().

Лесной участок между дефицитом витамина D и ожирением (84).

Распространенность недостаточности витамина D у детей и подростков с избыточной массой тела и ожирением изучена достаточно подробно, но специальных метаанализов не проводилось.обобщает распространенность недостаточности витамина D в группах детей с избыточным весом и ожирением по регионам, а также недостаточность или недостаточность витамина D.

Таблица 1

Распространенность недостаточности витамина D в группах детей с избыточным весом и ожирением по регионам и недостаточность или недостаточность витамина D.

Анализируя данные, представленные в, можно сделать вывод, что распространенность недостаточности витамина D в группах с избыточной массой тела и ожирением дети очень высокие. Распространенность недостаточности витамина D будет еще выше, если порог недостаточности витамина D будет повышен до 75 нмоль / л (30 нг / мл), как рекомендовано Национальным эндокринным обществом США (107).

Это заставляет северные страны с низким уровнем солнечного облучения, которые, вероятно, страдают от дефицита витамина D, обогащать продукты витамином D, как показано в некоторых исследованиях в Канаде (85), и рекомендовать профилактическое использование холекальциферола в высоких дозах и для длительный период, как показано на популяции здоровых детей в Архангельске (Российская Федерация) (108), но детям с избыточным весом все еще уделяется недостаточное внимание (101).

Дозы витамина D для детей с избыточным весом и ожирением

Не существует общепринятой дозы, универсально рекомендованной для лечения недостаточности витамина D у детей с избыточным весом и ожирением.Ряд индивидуальных рекомендаций доступен как часть национальных согласованных документов по лечению недостаточности витамина D или включен в ряд проспективных исследований. В частности, «Национальная программа по недостаточности витамина D у детей и подростков в Российской Федерации: современные подходы к лечению» рекомендует определять концентрацию кальцифедиола в сыворотке крови у детей с избыточной массой тела или ожирением либо назначать максимальных профилактических доз, когда такое измерение невозможно (109).

Комитет по питанию Французского педиатрического общества рекомендует вводить однократные дозы витамина D 80 000 МЕ и однократные дозы 100 000 МЕ в зимние месяцы (ноябрь и февраль) для детей с ожирением в возрасте 5–10 лет или непрерывное добавление в течение возрастного интервала. 1–10 лет (110).

Эндокринное общество США, опубликовавшее свои рекомендации по оценке, лечению и профилактике дефицита витамина D в 2011 году, рекомендовало двукратное увеличение терапевтической дозы холекальциферола для пациентов с избыточным весом и ожирением и установление целевого уровня кальцифедиола на уровне 75 нмоль. / Л (30 нг / мл) с последующим переходом на поддерживающую дозу (107).Рекомендуемая терапевтическая доза для здоровых детей в возрасте 1–18 лет составляет 2000 МЕ / день в течение 6 недель или 50 000 МЕ один раз в неделю в течение 6 недель, а рекомендуемая поддерживающая доза находится в диапазоне 600–1000 МЕ / день.

В одно из исследований было включено 18 подростков с ожирением (средний ИМТ: 32,2 кг / м ² ) и 18 подростков без ожирения (средний ИМТ: 20,1 кг / м ² ), которые получали холекальциферол 2000 МЕ / день в течение период 12 недель, а затем был определен уровень 25 (OH) D.Недостаточность и дефицит витамина D (<75 ммоль / л и <30 нг / мл соответственно) диагностировали у 78,0 и 61,0% пациентов соответственно. После 12-недельной терапии концентрации кальцифедиола нормализовались у 89,0% здоровых людей и только у 50,0% подростков с ожирением. В своем заключении исследователи рекомендуют увеличить дозу для подростков с ожирением (111).

В другом исследовании, проведенном с участием 68 подростков с ожирением (средний ИМТ: 38,0 кг / м ² ), введение витамина D 50 000 IIU один раз в неделю в течение 6-8 недель позволило нормализовать концентрацию 25 (OH) D только в 28.0% подростков, в то время как повторный курс такой же продолжительности и с тем же уровнем дозы не привел к значительным изменениям у остальных 72,0% (112).

Исследование, проведенное в Российской Федерации (Санкт-Петербург) И.Л. Никитиной и включившее детей с ожирением (средний ИМТ: 29,6 кг / м ² ), выявило низкие концентрации витамина D (<75 нмоль / л, < 30 нг / мл) у 92,0% пациентов. Добавки с холекальциферолом 1500 МЕ / день в течение 3 месяцев с последующим приемом 2000 МЕ / день в течение 3 месяцев помогли нормализовать концентрацию кальцифедиола у 41 пациента.0% детей. Уровни кальцифедиола нормализовались в течение первых 3 месяцев, а последующий прием добавок в более высоких дозах в течение того же периода времени не повлиял на уровень недостаточности витамина D (80).

Резюме и заключение

Наблюдаемые во всем мире высокие показатели избыточной массы тела и ожирения, а также недостаточность витамина D — это тесно взаимосвязанные проблемы современной медицины, которые указывают на пандемию и оказывают пагубное воздействие на здоровье больших групп пациентов.

Чрезмерная масса тела приводит к накоплению жировой ткани, нарушению функции адипоцитов, развитию гипертрофии адипоцитов и изменению профиля секреции адипокинов. Эти изменения приводят к миграции и трансформации макрофагов и развитию воспаления жировой ткани. В результате этого воспаления синтез провоспалительных цитокинов (TNF-альфа, IL-6 и IL-1β) увеличивается, и развивается инсулинорезистентность.

Витамин D оказывает модулирующее действие на экспрессию генов, ответственных за секрецию лептина и адипонектина. In vitro , метаболиты 25 (OH) D ингибируют хроническое иммуноопосредованное воспаление путем подавления продукции провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6 и IL-8.

Долгосрочное наблюдение за пациентами с ожирением, получающими добавку витамина D, выявило улучшение воспаления жировой ткани, которое было результатом ингибирования активности TNF-альфа. Добавление витамина D пациентам с сахарным диабетом 2 типа помогает снизить концентрацию С-реактивного белка и TNF-альфа, снизить СОЭ и повысить концентрацию лептина.

Распространенность недостаточности витамина D среди детей и подростков с ожирением чрезвычайно высока: 96,0% в Германии, 78,4% в США и до 92,0% в Российской Федерации.

Несмотря на достигнутый консенсус в отношении необходимости лечения недостаточности витамина D у пациентов с ожирением, нет единой точки зрения относительно дозировки и продолжительности приема холекальциферола, подходящих для приема добавок витамина D. Имеющиеся в настоящее время данные о лечении недостаточности витамина D у детей и подростков с ожирением противоречивы; однако в подавляющем большинстве случаев эти данные позволяют не только повысить уровень кальцифедиола, но и положительно повлиять на углеводный и липидный обмен, а также на секрецию адипокинов.

Вклад авторов

И.З .: руководитель нашей группы; ЛК: механизм действия витамина D при ожирении; ВК: влияние витамина D на врожденный и приобретенный иммунный ответ; ИН: распространенность недостаточности витамина D у детей и подростков с избыточным весом и ожирением, дозы витамина D у детей с избыточным весом и ожирением; SM: распространенность недостаточности витамина D у детей и подростков с избыточным весом и ожирением, дозы витамина D у детей с избыточным весом и ожирением; SD: распространенность недостаточности витамина D у детей и подростков с избыточной массой тела и ожирением; АК: жировая ткань и ее влияние на аутоиммунное воспаление; РА: распространенность недостаточности витамина D у детей и подростков с избыточной массой тела и ожирением; МС: взаимосвязь между витамином D и жировой тканью; В: жировая ткань и аутоиммунное воспаление; GK: влияние витамина D на уровень адипокинов и особенности метаболизма у детей с избыточным весом и ожирением; AL: распространенность избыточной массы тела и ожирения у детей и подростков.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы хотели бы выразить признательность и поблагодарить всю нашу команду.

Ссылки